Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2
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Roth, Gerhard - Das Gehirn Und Seine Wirklichkeit

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Bewegung ist Leben | SpringerLink

Genetisch veränderter herpes virus für die behandlung von herz- und gefässerkrankungen Genetically modified herpes virus for the treatment of cardiac and vascular diseases translated from German DE T2.

Das Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei der Herpes Simplex-Virus durch nicht stille Insertion, Substitution oder Deletion einer Nukleotidsequenz in zumindest einem nicht essentiellen Gen des Herpes Simplex-Viruses geschwächt wird.

The method of claims 1 or 2, wherein the herpes simplex virus non-essential gene of the herpes simplex virus is debilitated by non-silent insertion, substitution or deletion of a nucleotide sequence in at least. The method of claim 3, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 the herpes simplex virus further comprises a non-silent insertion, substitution or deletion of a nucleotide sequence in at least one essential gene of the herpes simplex virus.

Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 Verfahren nach Anspruch 1, wobei die heterologe Nukleinsäuresequenz ein Polypeptid codiert, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem antiproliferativen Polypeptid, einem vasodilatorischen Polypeptid und einem angiogenen Polypeptid. The method of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a polypeptide, preferably selected from the group consisting of an antiproliferative polypeptide, a vasodilatory polypeptide, and an angiogenic polypeptide.

Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die heterologe Nukleinsäuresequenz ein Antisens-Oligonukleotid oder ein Antisens-Polynukleotid codiert, wobei das Antisens-Oligonukleotid oder das Antisens-Polynukleotid vorzugsweise komplementär zu einer RNA ist, die ein antiproliferatives Polypeptid, vasodilatorisches Polypeptid oder angiogenes Polypeptid codiert. The method of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence is an antisense oligonucleotide or antisense polynucleotide encodes, wherein the antisense oligonucleotide or antisense polynucleotide preferably being complementary to an RNA encoding an antiproliferative polypeptide, vasodilatory polypeptide, or angiogenic polypeptide.

The method of claim 1, wherein the herpes simplex virus is herpes simplex virus 1 or herpes simplex virus Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei der rekombinante Herpes Simplex-Virus über einen Katheder verabreicht werden soll.

The method of claim 1, wherein the recombinant herpes simplex virus is to be administered via a catheter. The method of claim 1, wherein the herpes simplex virus further comprises at least one gene that is essential for the treatment of a herpes simplex virus infection by an anti-virus agent.

The method of claim 1, wherein the cardiovascular condition is hypertension in a vascular tissue. The method of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence is expressed in vascular tissue for a duration selected from the group consisting of more than 7 days, more than 14 days, more than 21 days, more than 28 days, more than 35 days or more than 70 days.

Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die heterologe Nukleinsäuresequenz einen screenbaren oder selektierbaren Marker codiert. The method of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a screenable or selectable marker.

Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die heterologe Nukleinsäuresequenz eine antithrombotische Nukleinsäure, eine Angiogenese regulierende Nukleinsäure, ein Immunmodulator, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, ein Induktor für Zellproliferation, ein Inhibitor für Zellproliferation oder ein Regulator für den programmierten Zelltod ist.

The method of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence is an antithrombotic nucleic acid, an angiogenesis regulating nucleic acid, an immunomodulator, an inducer of cellular proliferation, an inhibitor of cellular proliferation or a regulator of programmed cell death. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die kardio-vaskuläre Erkrankung oder Zustand ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus chronischem Herzfehler, kardio-vaskulärer Bluthochdruck-Erkrankung, ischämischer Herzerkrankung, Herzrhythmusstörung, angeborener Herzerkrankung, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, Herzklappenerkrankung oder stenotischem Defekt, Kardiomyopathie, Aneurysmus, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, chronischer Veneninsuffizienz, peripherer Arterienerkrankung oder Restenose.

The method according to claim 1, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, wherein the cardiovascular disease or condition is selected from the group consisting of Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 heart failure, cardio-vascular hypertensive disease, ischemic heart disease, arrhythmia, congenital heart disease, valvular heart disease or stenotic defect, cardiomyopathy, aneurysm, chronic venous insufficiencyForum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, peripheral arterial disease, or restenosis.

Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin zumindest ein pharmakologisches Mittel aufweist.

The method of claim 1, wherein the pharmaceutical composition further comprises at least one pharmacological agent. A process for the preparation of a pharmaceutical composition for generating normal physiology in a functionally abnormal vascular cell comprising mixing one of the vectors as defined in claims 1 to 17 with a pharmaceutically acceptable carrier. The method of claim 1, wherein the vascular cell is a Neointimalzelle. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei etwa 10 9 pfu pro ml des Vektors verabreicht werden.

The method of claim 1, wherein about 10 9 pfu per ml of administered vector. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei etwa 10 8 pfu pro ml des Vektors verabreicht werden. The method of claim 1, wherein about 10 8 pfu per ml of administered vector. The United States Government may have certain rights in this invention. Novemberwird beansprucht. The priority of US provisional patent application Ser. Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Gebiete der Gen-Therapie.

The present invention relates generally to the fields of gene therapy. More particularly, it relates to the administration of a herpes simplex viral vector to produce a therapeutic benefit in vascular and cardiac tissue. In additional aspects, the invention relates to the combination of therapies, comprising administering a herpes simplex viral vector and treatment with at least one additional pharmacological agent or surgical procedure, as well as the use of surgical procedures and other targeting means to verify the supply of the Herpes simplex To simplify -Virusvektors to vascular cells and tissues.

Although these strategies are often effective, would be the ability to alter the basic pathophysiologic defects within diseased vascular tissue of the genetically disclose a new Paradigmus of therapy and possibly revolutionize the treatment of vascular disease. The feasibility of vascular gene transfer was first demonstrated in when it was shown that endothelial cells ECs expressing the retrovirally transferred lacZ gene grow in Schweinehüftarterien and function [Nabel et al, Science Seitdem wurde nahezu eine Milliarde US-Dollar jährlich aufgewendet, um Systeme zum Transfer von Vektoren und Liefersystemen zu verfeinern und zu verbessern [Svensson et al.

Since then, nearly a billion dollars was spent annually to refine systems for the transfer of vectors and delivery systems and improve [Svensson et al. A variety of vectors with variable results was used to transfer genes to vascular tissue. Anstrengungen beim Gentransfer unter Verwendung von lediglich nackter Plasmid-DNA haben aufgrund geringer Transfektionseffektivität geringen Erfolg hervorgerufen [Baumgartner et al. Efforts at gene transfer using only naked plasmid DNA have caused due to low transfection efficiency low success [Baumgartner et al.

DNA, die mit Liposomen umhüllt ist, ist etwas effizienter [Armeanu et al. DNA that is coated with liposomes is somewhat more efficient [Armeanu et al. Retrovirus wurde in frühen Experimenten untersucht [Nabel et al. Von einem relativ neuen Vektorsystem, adeno-assoziierter Virus AAVwurde gezeigt, dass er Skelettmuskel wirksam infiziert, ohne eine intensive Immunantwort anzureizen [Muzyczka, Curr.

From a relatively new vector system, adeno-associated virus AAVhas been shown to be infected skeletal muscle effectively Hasel Blätter von Krampfadern an intense immune response to incite [Muzyczka, Curr.

Adenoviral vectors exhibit a high penetrance in non-dividing cells, can be prepared in high concentration and can accommodate relatively large transgenes. They have been used experimentally in vascular tissue to a wide variety of labels and biologically active genes including Rb [Chang et al, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2. Fortunato et al,natriuretic peptides from the C-type Ueno et al,Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, metalloproteinase inhibitors Thrombophlebitis Temperaturbehandlung et al.

The success of many of these protocols is partly due to the very high concentration of vector used, and the use of the popular model of the generation of injury by balloon inflation, which the endothelium denuded and increases the penetration vector.

Gene transfer into intact vascular tissue, such as non-injured arterial or venous implants has proved to be Anamnese trophischen Geschwüren Eslami et al. Die Transfereffektivität ist allgemein geringer, die erforderlichen Dosen sind höher und die biologischen Effekte sind weniger ausgeprägt Schwartz et al.

The transfer efficiency is generally lower, the required doses are higher and the biological effects are less pronounced Schwartz et al. Weiterhin und möglicherweise am wichtigsten verbleibt ein intaktes Immunsystem ein ernsthaftes Hindernis für Langzeit-Transgenexpression und die Verwendung eines Adenovirus, da Neutralisierung des cythosolischen Episoms im Allgemeinen nach der ersten Woche vollständig ist Eslami et al. Furthermore, and perhaps most importantly an intact immune system remains a serious obstacle for long-term transgene expression and the use of an adenovirus, as neutralization of cythosolischen Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 generally after the first week is complete Eslami et al.

Chang et al,Immunmodulation des Wirtes kann die Lebensdauer des Transgens ausdehnen [Ascher et al. Immunomodulation of the host, the life of Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 transgene expand Varizen torrent et al. The problems that are gene transfer based on adenoviruses inherent in vascular tissue is best illustrated by the fact that it has until now only been reported a single trial of therapeutic gene Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 [for angiogenesis, Rosengart et al.

A potential vector for the production of long-term transgene expression is herpes simplex virus type 1 HSV HSV-1 ist der Virus, der für immer wiederkehrende oropharyngeale Fieberbläschen verantwortlich ist. HSV-1 is the virus that is responsible for recurrent oropharyngeal cold sores. Es ist ein lytischer, nicht integrierender DNA-Virus, der Neurotropismus und die Errichtung von lang andauernden Infektionen gezeigt hat.

It has a lytic, non-integrating DNA virus neurotropism and the establishment of long-lasting infections shown. Wie ein Adenvirus kann HSV-1 in hohem Titer hergestellt werden und enthält Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 Vielzahl von nicht essentiellen Genen, die potentiell Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 und mit Transgenen ersetzt werden können.

As an adenovirus can HSV-1 are produced in high titer and contains a variety of non-essential genes that can potentially be removed and replaced with a transgene. This has led to speculation that the use Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 HSV can be a method for gene transfer for systemic disease Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2,Lachmann and Efstathiou, Die lytische und hoch infektiöse Natur von HSV und das lebenslange Potential für Latenz können jedoch signifikante genetische Modifikation vor therapeutischer Verwendung notwendig machen Lachmann und Efstathiou,Huard et al.

However, the lytic and highly infectious nature of HSV and lifelong potential for latency, significant genetic modification prior to therapeutic use make it necessary Lachmann and Efstathiou,Huard et al,Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, Advani et al, Gene Therapy Dem ersten Satz an rekombinanten Herpes-Viren, die erzeugt werden sollten, mangelte es an einem oder mehreren Genen z.

Thymidinkinase oder Ribonukleotidreduktasewas virales Wachstum in sich nicht teilenden Zellen lediglich moderat reduzierte Martuza et al. The first set of recombinant herpes viruses should be generated lacked one or more genes eg.

As thymidine kinase or ribonucleotide reductasewhich viral growth in non-dividing cells only moderately reduced Martuza et al. HSV-1 wurde intensiv als Therapie für maligne Tumore des zentralen Nervensystems unter Verwendung einer Vielzahl von genetischen Manipulationen untersucht [Advani et al. HSV-1 has been extensively studied as therapy for malignant tumors of the central nervous system using a variety of genetic manipulations [Advani et al, Gene Therapy.

Chambers et al,Andreansky et al. Den Erfindern sind jedoch lediglich zwei klinische Phase I-Versuche unter Verwendung von Transfervektoren Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 Liefersystemen bekannt, die beide auf die Machbarkeit des Transfers von angiogenen Faktoren gerichtet sind [Baumgartner et al. However, the inventors are only two phase I clinical trials using transfer vectors and delivery systems are known, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, which are both directed to the feasibility of transfer of angiogenic factors [Baumgartner et al.

Thus, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, there is in spite of the advances in the art continues to be a need for more effective vectors and methods of therapy for a wider application of somatic gene therapy to treat vascular disease.

The infected cells are referred to this reference Fibroplastzelllinen and the herpes simplex virus vector that is disclosed is not replicating. Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention.

The present invention provides a solution to the aforementioned problem is Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, by providing a way of expressing a heterologous nucleic acid in a vascular cell via the use of a recombinant herpes simplex virus is provided. Der rekombinante Herpes Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 wird für das Wachstum mit einer nicht-stillen Insertion, Substitution oder Deletion einer Nukleotidsequenz in zumindest einem nicht-essenziellen Gen des Herpes Simplex-Viruses geschwächt.

The recombinant herpes simplex virus is debilitated for growth with a non-silent insertion, substitution or deletion of a nucleotide sequence in at least one non-essential gene of the herpes simplex virus.

In einer verwandten Ausführungsform kann das rekombinante Herpes Simplex-Virus weiterhin eine nicht-stille Insertion, Substitution oder Deletion einer Nukleotidsequenz in zumindest einem essentiellen Gen des Herpes Simplex-Viruses aufweisen. In a related embodiment, the recombinant herpes simplex virus may further comprise a non-silent insertion, substitution or deletion of a nucleotide sequence in at least one essential gene of the herpes simplex virus.

Photoepilator mit Krampfadern einer weiteren Ausführungsform codiert die heterologe Nukleinsäuresequenz ein Polypeptid, dh ein antiproliferatives Polypeptid, ein vasodilatorisches Polypeptid und ein angiogenes Polypeptid. In a further embodiment the heterologous nucleic acid sequence encodes a polypeptide that is, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, an antiproliferative polypeptide, a vasodilatory polypeptide, and an angiogenic polypeptide.

In einer zusätzlichen Ausführungsform codiert die heterologe Nukleinsäuesequenz ein Antisense-Oligonukleotid oder ein Antisense-Polynukleotid. In an additional embodiment the heterologous Nukleinsäuesequenz encodes an antisense oligonucleotide or antisense polynucleotide.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Antisense-Oligonukleotid oder Antisense-Polynukleotid komplementär zu einer RNA, die ein antiproliferatives Polypeptid, vasodilatorisches Polypeptid oder angiogenes Polypeptid codiert. In a further embodiment, the antisense oligonucleotide or antisense polynucleotide is complementary to an RNA encoding an antiproliferative polypeptide, vasodilatory polypeptide, or angiogenic polypeptide.

Preferably, the recombinant herpes simplex virus HSV In einer verwandten Ausführungsform weist der rekombinante Herpes Simplex-Virus weiterhin zumindest ein Gen auf, das für die Behandlung einer Herpes Simplex-Virusinfektion durch ein antivirales Mittel essentiell ist.

In a related embodiment, the recombinant herpes simplex virus further comprises at least one gene that is essential for the treatment of a herpes simplex virus infection Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 an anti-viral agent. The inventive pharmaceutical composition may be used for the treatment or prevention of a cardiovascular disease or condition in a vascular cell.

In a preferred embodiment of the cardiovascular condition is hypertension in a vascular tissue. Vorzugsweise wird der kardiovaskuläre Zustand ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Herzfehler, kardiovaskulärer Bluthochdruck-Erkrankung, ischämischer Herzerkrankung, Herzrhythmusstörung, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2 Herzerkrankung, Herzklappenerkrankung oder stenotischem Defekt, Cardiomyopathie, Aneurysmus, Forum beeinträchtigt Blutfluss Grad 2, chronischer Veneninsuffizienz, peripherer Arterienerkrankung oder Restenose.

Preferably, the cardiovascular condition is selected from the group consisting of chronic heart failure, cardiovascular hypertensive disease, ischemic heart disease, arrhythmia, congenital heart disease, valvular heart disease or stenotic defect, cardiomyopathy, aneurysm, chronic venous insufficiency, peripheral arterial disease, or restenosis.


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