Rückgrat Thrombophlebitis
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Learn more here können höllisch schmerzen und kommen Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen ohne Vorwarnung — in der Gymnastikstunde, Rückgrat Thrombophlebitis Waldlauf, im Schwimmbad oder nachts im Schlaf: Krämpfe in der Wade. Der Muskel zieht sich peinvoll zusammen, wird hart und bleibt so starr für Sekunden bis Minuten. Wer solche unliebsamen Überfälle kennt, Rückgrat Thrombophlebitis häufig instinktiv das richtige Mittel an: Er dehnt die Wadenmuskulatur.

Oder er stellt das attackierte Bein durchgestreckt nach hinten und drückt die Ferse dabei fest auf den Boden. Dann löst sich der Krampf, die Schmerzen vergehen.

Nur manchmal bleibt ein unangenehmes Gefühl zurück, wie bei einem Muskelkater. Nicht immer lässt sich für die peinvollen Muskelkrämpfe eine Ursache finden. Wenn diese sogenannten idiopathischen Wadenkrämpfe nicht zu oft auftreten und sich gleich wieder legen, besonders nach den Dehnübungen, besteht meist kein Grund zu Sorge. Eine familiäre Veranlagung Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen mitunter vor.

Die Krämpfe medizinisch Crampi oder Krampiim weiteren Sinne verwenden Ärzte auch den Begriff Spasmus können tagsüber auftreten, Rückgrat Thrombophlebitis, bei bestimmten Aktivitäten, aber auch abends im Bett, beim Einschlafen oder mitten in der Nacht. Die Frage nach dem Wann und dem Wo weist bisweilen schon die Richtung, wenn es darum geht, mögliche Auslöser für einen Wadenkrampf zu ergründen.

Zwei gegensätzliche Ursachen stehen dabei ganz oben auf der Liste. Entweder überfordern Wadenkrampfgeplagte ihre Muskulatur, oder sie unterfordern sie. Schwitzen sie dazu auch noch stark und trinken sie zu wenig, verlieren sie Flüssigkeit und wichtige Mineralstoffe.

Diese brauchen die Nerven jedoch, um geordnete Befehle an die Muskelfasern leiten Rückgrat Thrombophlebitis können, die sich dann je nach Bedarf zusammenziehen, auseinanderdehnen oder entspannen. Auch die Muskelfunktionen selbst sind auf einen ausgeglichenen Mineralstoffhaushalt angewiesen. Eine ohnehin schon übermüdete Muskulatur bekommt doppelt Probleme mit der Rückgrat Thrombophlebitis Feinabstimmung, wenn Mineralstoffe, etwa Magnesium und Kaliumfehlen. Menschen, die viel am Schreibtisch und Rückgrat Thrombophlebitis vor dem Fernseher sitzen, bekommen die Folgen der muskulären Unterforderung häufig nachts zu spüren, Rückgrat Thrombophlebitis.

Das beeinträchtigt den Flüssigkeits- und Mineralstoffhaushalt Elektrolythaushalt. Dazu kommen weitere Geschwüren Behandlung von Methoden moderne venösen hormonelle Schwankungen, Durchblutungsstörungen, Probleme mit dem Rückgrat und den dort verlaufenden Nervendie Nebenwirkungen verschiedener Medikamente.

Das Wechselspiel der Hormone und Stoffwechselveränderungen führen bei Schwangeren zu Verschiebungen im Flüssigkeits- und Mineralstoffhaushalt. Gerade in der zweiten Rückgrat Thrombophlebitis besteht unter anderem erhöhter Read article an Magnesium. Ein Mangel hier kann dann der Grund für nächtliche Wadenkrämpfe sein. Wer eine chronische Stoffwechselerkrankung wie Diabetes oder eine chronische Nierenschwäche hat, sollte ohnehin körperliche More info aufmerksam beobachten, damit er rechtzeitig seinen Arzt konsultiert, um möglichen Komplikationen gegenzusteuern.

Nierenkranke, die eine künstliche Blutwäsche Dialyse benötigen, Rückgrat Thrombophlebitis, haben manchmal vermehrt mit Wadenkrämpfen zu tun.

Für Menschen, die unter Alkoholsucht leiden, sind Krämpfe und Missempfindungen in den Beinen ebenfalls Alarmzeichen für Mangelzustände und Nervenschädigungen. Mitunter kommen auch Medikamente als Auslöser infrage. Nächtliche, schmerzhafte Wadenkrämpfe sind vereinzelt ein Hinweis auf die amyotrophe Lateralsklerose, eine fortschreitende Erkrankung der Bewegungsnerven im Gehirn und Rückenmark, Rückgrat Thrombophlebitis. Selten verbergen sich Muskelerkrankungen Myotonien, metabolische Myopathien, Dystonien hinter den Krämpfen.

Solche Erkrankungen sind meist erblich und machen sich häufig schon im Kindes- und Jugendalter mit charakteristischen Beschwerden bemerkbar.

Sie Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen praktisch alle Skelettmuskeln erfassen. Typisch für sogenannte Myotonien ist oft, dass sich einmal Rückgrat Thrombophlebitis Muskeln nur noch mühsam entspannen. So lassen sich etwa die zur Faust geballte Hand oder die geschlossenen Augenlider nur mehr langsam öffnen. Dazu kommen vermehrte Rückgrat Thrombophlebitis, manchmal Lähmungsattacken und bei einigen Krankheitsbildern auch Wadenkrämpfe.

Der Arzt, zunächst der Hausarzt Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen ein Facharzt für innere Krankheiten Internistwird Sie gründlich untersuchen und je nach Diagnose selbst behandeln oder an einen Kollegen aus einem Rückgrat Thrombophlebitis Fachgebiet überweisen.

Das kann zum Beispiel ein Spezialist für Nervenerkrankungen Neurologe oder für die Bewegungsorgane Orthopäde sein siehe http: Nicht zu verwechseln sind Wadenkrämpfe mit anderen Beschwerden in den Beinen, wie dem Syndrom der unruhigen Beine, " Restless-Legs-Syndrom ", Rückgrat Thrombophlebitis, oder vorübergehenden, Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen nächtlichen Muskelzuckungen, die weniger schmerzhaft als unangenehm sind.

Die Muskeln verkrampfen sich dabei nicht und werden auch nicht hart. Rückgrat Thrombophlebitis Missempfindungen können aber zu nachhaltigen Schlafstörungen führen.

Siehe dazu auch Kapitel " Therapie und Selbsthilfe ". Näheres dazu im Kapitel " Ursache: Wadenkrämpfe haben letztlich immer etwas mit den für die Muskeln zuständigen Nerven sowie mit dem Mineralstoffwechsel zu tun. Dieser ist unentbehrlich für die Weiterleitung und Beantwortung von Reizen und damit für Muskelkontraktion und -entspannung.

Viele mögliche Ursachen haben Störungen in diesen Abläufen zur Folge. Überforderung und Unterforderung, Rückgrat Thrombophlebitis, vorübergehender Flüssigkeits- und Mineralstoffmangel etwa bei starken Durchfällen oder Erbrecheneine Schwangerschaft oder stoffwechselbedingte Nervenschäden Diabetes, Alkohol gehören mit Rückgrat Thrombophlebitis zu den häufigsten Auslösern.

Erkrankungen des Zentralnervensystems im Gehirndie Bewegungszentren betreffen, wie etwa die Parkinson-Krankheit oder spastische Erkrankungen, Rückgrat Thrombophlebitis, Rückgrat Thrombophlebitis weitere Krankheiten, die die Muskel-Nerven-Leitbahnen erfassen, können ebenfalls mit Krämpfen in den Beinen einhergehen.

Allerdings stehen bei solchen Krankheiten immer andere Leitsymptome im Vordergrund und von Muskelzuckungen und -verhärtungen Spasmen sind auch oder sogar vorwiegend andere Körperpartien erfasst. Bestimmte bakterielle Infektionen wie die hauptsächlich durch Tiere übertragene Leptospirose lösen neben Fieber und grippeähnlichen Beschwerden Rückgrat Thrombophlebitis, krampfähnliche Wadenschmerzen aus.

Nicht wenige Menschen, die mit Wadenkrämpfen zu tun haben, vermuten, Rückgrat Thrombophlebitis, dass ihre Beschwerden mit einem Venenleiden wie Krampfadern zusammenhängen. Dafür gibt es aber keine gesicherten medizinischen Belege. Sehr viel häufiger stecken dann zum Beispiel Fehlbelastungen durch Gelenkprobleme dahinter. Grundlage der Behandlung und Vorbeugung von Wadenkrämpfen sind Übungen, die die Unterschenkelmuskulatur dehnen.

Manchmal sind Magnesiumpräparate in Absprache mit dem Arzt hilfreich. Haben Rückgrat Thrombophlebitis Beschwerden eine krankhafte Ursache, Rückgrat Thrombophlebitis, behandelt der Arzt die jeweilige Erkrankung. In den folgenden Kapiteln siehe Rückgrat Thrombophlebitis Kapitellinks oben erfahren Sie mehr zu möglichen Untersuchungsschritten und zu krankhaften Ursachen.

Dieser Artikel enthält nur allgemeine Informationen und darf nicht zur Selbstdiagnose oder -behandlung verwendet werden. Er kann einen Arztbesuch nicht ersetzen. Die Beantwortung individueller Fragen durch unsere Experten ist leider nicht möglich. Senioren Ratgeber mit Informationen rund um Krankheiten, gesund alt werden, altersgerechtes Wohnen, Pflege und Finanzen. Symptome, Behandlung und Ernährung bei Zuckerkrankheit. Meine Gesundheitsakademie E-Learning, das gesund macht: Krankheiten verstehen, Therapien lernen, Rückgrat Thrombophlebitis gewinnen, Rückgrat Thrombophlebitis.

Home Rückgrat Thrombophlebitis Ernährung Wohlfühlen Körperatlas. Unangenehm, Rückgrat Thrombophlebitis, Rückgrat Thrombophlebitis meist harmlos: Die Ursachen sind oft leicht auszumachen. Wie Wadenkrämpfe sich zeigen. Wie es zu Wadenkrämpfen kommt. Sportler haben des Öfteren mit Schmerzattacken im Bein zu tun — wenn sie sich zu viel zumuten, ihre Muskeln Rückgrat Thrombophlebitis zur Ruhe kommen lassen.

Krankhafte Ursachen für Wadenkrämpfe. Sprechen Sie in jedem Fall mit Ihrem Arzt, wenn. Sie häufig Muskelkrämpfe im Bein haben, Rückgrat Thrombophlebitis. Sie feststellen, dass die Krämpfe sich nicht lösen, wenn Sie die Wadenmuskulatur dehnen und andere Selbsthilfetipps anwenden.

Sie wegen der Krämpfe nicht schlafen können und am Tage müde und unkonzentriert sind. Lähmungserscheinungen im Bein, Kribbeln und Taubheitsgefühle Notfall! Der Arzt, zunächst der Hausarzt beziehungsweise ein Facharzt für innere Krankheiten Internistwird Sie gründlich untersuchen und je nach Diagnose selbst behandeln oder an einen Kollegen aus einem anderen Fachgebiet Rückgrat Thrombophlebitis. Übersicht über mögliche Ursachen von Wadenkrämpfen. Überlastung der Muskeln am Tag löst häufig nachts Wadenkrämpfe aus.

Schwimmen im kühlen Wasser gefährliche Krämpfe während des Schwimmens. Einseitige Haltungen, in der die Muskeln über längere Zeit gehalten werden Beispiel: Körperliche Aktivität nach längerer Pause, Übungen mit Muskeln, die sich schon verkürzt haben Krämpfe während der Aktivität, nachts, Rückgrat Thrombophlebitis.

Ursachen für nächtliche Wadenkrämpfe und Schmerzen in den Beinen Krämpfe häufig nachts, aber auch untertags. Schwangerschaft Krämpfe häufig nachts. Ungleichgewichte im Elektrolythaushalt, Stoffwechselprobleme, Hormonstörungen. Ursachen hierfür können unter anderem sein: Medikamente Abführmittel, Bluthochdruckmedikamente, Verhütungsmittel — Krämpfe nachts und untertags.

Krankhafter Magnesiummangel Hypomagnesiämie — Krämpfe untertags und nachts. Nierenschwäche Niereninsuffizienz — vor allem bei chronischer Nierenschwäche Wadenkrämpfe und Muskelzuckungen neben anderen Beschwerden, Rückgrat Thrombophlebitis.

Nervenerkrankungen und -lähmungen, Rückenmarkserkrankungen amyotrophe Lateralsklerose — häufig nächtliche Http: Myotonien, metabolische Myopathien, Rückgrat Thrombophlebitis, Dystonien vielfältige Rückgrat Thrombophlebitis, oft schon im Kindesalter, häufig mit Muskelkrämpfen an unterschiedlichen Skelettmuskeln bei Bewegung, Stress oder Kälte, auch in Ruhe, Muskelsteifigkeit; nicht kontrollierbare Bewegungen bei Dystonien.

Fachliteratur für diesen Ratgeber. Rückgrat Thrombophlebitis Muskeln fit halten. Ausführliche Informationen zu Krankheiten, die Wadenkrämpfe auslösen können. Diabetes mellitus Typ 1 auf www. Diabetes mellitus Typ 2 auf www. Gute Tipps für Schwangere auf www. Ein aufsteigend Thrombophlebitis Schmerz weckt Betroffene aus tiefstem Schlummer.

Eine andere Variante ist, das verkrampfte Bein im Stehen nach hinten durchzustrecken und dabei die Ferse fest auf den Boden zu pressen.


Rückgrat Thrombophlebitis Der Totalitäre Staat, Martin Bott und Markus Bott, 2. Auflage, Version , Teil 3,

Trizyklische verbindungen mit einer spiro-einheit Tricyclic compounds having a spiro-unit translated from German DE T2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, charakterisiert dadurch dass die Zusammensetzung eine Verbindung repräsentiert durch die Formel I oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz als eine effektive Komponente enthält.

A pharmaceutical composition, characterized in that the composition comprises a compound represented by the formula I or its pharmaceutically acceptable salt contains as an effective component. Ein FXa Inhibitor charakterisiert dadurch dass der Inhibitor eine Verbindung enthält, die durch die Formel I oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz als eine effektive Komponente repräsentiert wird.

A FXa inhibitor characterized by that the inhibitor contains a compound represented by the formula I or its pharmaceutically acceptable salt as an effective component.

Eine Verbindung repräsentiert durch die Formel V oder ihr Salz, A compound represented by the formula V or its salt, worin A, B, X, Y, l und m wie in Formel I definiert sind; wherein A, B, X, Y, l, and m are as defined in formula I ; der Ring enthaltend X und der Ring enthaltend Y unabhängig optional substituiert sind; the ring containing X Rückgrat Thrombophlebitis the ring containing Y are independently optionally substituted; und R ein Wasserstoffatom, ein C Alkyl, Rückgrat Thrombophlebitis, ein C Alkoxy oder eine C Rückgrat Thrombophlebitis optional substituiert mit Hydroxyl oder einem Halogenatom sind, Rückgrat Thrombophlebitis, unter der Bedingung, dass zwei R zusammen eine C Alkyl, eine C Alkoxy, Rückgrat Thrombophlebitis, eine C Alkenylgruppe optional substituiert mit Hydroxyl oder einem Halogenatom Rückgrat Thrombophlebitis können.

Y, Z, T, Q, l, m und n wie in Formel I definiert sind; wherein A, Rückgrat Thrombophlebitis, B, X, Y, Z, T, Rückgrat Thrombophlebitis, Q, l, m and n are as defined in formula I are defined; der Ring enthaltend X und der Ring enthaltend Y unabhängig voneinander optional substituiert sind; the ring containing X and the ring containing Y are independently optionally substituted; die Alkylenkette, welche an Z bindet wenn n gleich 1 oder mehr ist, Rückgrat Thrombophlebitis, optional substituiert ist; the alkylene chain which binds Rückgrat Thrombophlebitis Z when n is 1 or more Rückgrat Thrombophlebitis optionally substituted; und R ein Wasserstoffatom, C Alkyl, C Alkoxy, C Alkylgruppe optional substituiert mit Rückgrat Thrombophlebitis oder einem Halogenatom ist unter der Bedingung, dass zwei R zusammen eine C Alkyl, ein C Alkoxy, eine C Alkylengruppe optional substituiert mit Hydroxyl oder einem Halogenatom ausbilden können.

Eine Verbindung repräsentiert durch die Formel Ik oder ihr Salz A compound represented by the formula Ik or its salt worin P 1 und P 2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe repräsentieren; where P 1 and P 2 are each independently a hydrogen atom or a protecting group for an imino group; Y, Z, D, l, Rückgrat Thrombophlebitis, m, n und r wie in Formel I definiert sind; Y, Rückgrat Thrombophlebitis, Z, D, l, m, n and r are as defined in formula I ; und die drei Ringe sind unabhängig voneinander optional substituiert sind.

A pharmaceutical composition characterized in that the composition contains at least one compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claims 10 to 12 as an effective component. The crystal of a complex between FXa and at least one compound or its salt of claims 10 to Technisches Gebiet Technical Field.

Diese Erfindung betrifft oral verabreichbare trizyklische Verbindungen mit einer Spiroverbrückung oder Salze davon, welche bedeutsam als Pharmazeutika sind, insbesondere als ein Inhibitor des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X im Folgenden hier als FXa bezeichnetund welche potente Koagulationswirkung zeigen. This invention relates to orally administrable tricyclic compounds having a Spiroverbrückung or salts thereof, which are important as pharmaceuticals, in particular hereinafter referred to as FXa as an inhibitor of activated blood coagulation factor X, and which exhibit potent coagulation.

Diese Erfindung wird illustriert durch ein Wirkstoff designendes Verfahren, das das molekulare Design zum Erzeugen einer Verbindung involviert, welche inhibitorische Aktivität für Rückgrat Thrombophlebitis zeigt.

This invention is illustrated by Rückgrat Thrombophlebitis drug design forming method involving molecular design for creating a compound, which shows inhibitory activity for FXa. Hintergrund im Stand der Technik Background in the art. With the westernization of living standards and the increasing number of old people rise to ischemic heart disease and other pathologies of the heart and blood vessels every year.

Insbesondere die Zunahme von vaskulär Rückgrat Thrombophlebitis Erkrankungen, wie z. Herzinfarkt, zerebraler Thrombose, pulmonaler Embolie und peripheralen arteriellen und venösen okklusiven Erkrankungen, nimmt Rückgrat Thrombophlebitis Jahr zu und die Behandlung solcher Erkrankungen ist zu einem ernsten sozialen Problem geworden, Rückgrat Thrombophlebitis.

In particular, Rückgrat Thrombophlebitis, the increase of vascular occlusive diseases such, Rückgrat Thrombophlebitis. As myocardial Rückgrat Thrombophlebitis, cerebral thrombosis, pulmonary embolism, and peripheral arterial and venous occlusive disease is increasing each year and treatment of such diseases has become a serious social problem.

In der Rückgrat Thrombophlebitis und Prävention der Thrombose spielt die Antikoagulationstherapie eine bedeutsame Rolle Rückgrat Thrombophlebitis der inneren Medizin, zusammen mit der Antiblutplättchentherapie und der thrombolytischen Therapie. In the treatment and prevention of thrombosis, anticoagulation therapy plays an important role in internal medicine, together with the anti-platelet therapy and thrombolytic therapy. Für die Behandlung und Prävention von Thrombose sind die Sicherheit, welche die Langzeitverabreichung von Wirkstoffen Rückgrat Thrombophlebitis, und die Entwicklung einer positiven und geeigneten Antikoagulations- Aktivität essentiell.

For the treatment and prevention of thrombosis safety, Rückgrat Thrombophlebitis enables the long-term administration of agents, and the development of a positive and appropriate anticoagulant activity are essential. Zu diesem Zweck wurden Antikoagulantien, wie z. Wartarin und Heparin, verwendet, um Thrombose verursacht durch Hyperkoagulation vorbeugend zu behandeln.

For this purpose, anti-coagulants, such. As Wartarin and heparin, used to treat thrombosis caused by hypercoagulation preventively, Rückgrat Thrombophlebitis. However, the use of these anticoagulants has shown that it is associated with various disadvantages, Rückgrat Thrombophlebitis, including the risk of bleeding and of the interaction with other active substances. Warfarin wird extensiv in der Welt als das einzige perorale Antikoagulans verwendet.

Warfarin is extensively used in the world as the sole oral anticoagulant. Aufgrund seiner Eigenschaften jedoch, Rückgrat Thrombophlebitis, basierend auf dem Wirkme chanismus, ist der Konzentrationsbereich für die Entwicklung der Effizienz eng und es dauert bislang lange, Effizienz zu entwickeln, und die Rückgrat Thrombophlebitis im Blut ist gerade Rückgrat Thrombophlebitis 36 Stunden lang; Due to its characteristics, however, based on the Wirkme mechanism, the concentration range for the development efficiency is narrow and yet it takes long to develop efficiency, and the half-life in blood is just 36 hours; bedeutsamer aus mehreren Gründen, wie z.

Darüber hinaus hat Warfarin viele andere Nebeneffekte, wie z. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Rückgrat Thrombophlebitis Alopezie; Moreover, warfarin has many other side effects such as nausea, vomiting, diarrhea and alopecia. Consequently, warfarin is a drug that involves Rückgrat Thrombophlebitis difficulties in clinical applications. Auf der anderen Seite wird Heparin extensiv in der Welt als ein intravenös verabreichbares Antikoagulans eingesetzt.

On the other hand, heparin is extensively used in the world as an intravenously administrable anticoagulant. Consequently, heparin is a drug that involves significant difficulties in clinical applications.

Im Hinblick auf diese Situation sind verbesserte Antikoagulanzien vonnöten, die keine der Defekte inhärent in Warfarin und Heparin aufweisen. In view of this situation, improved anticoagulants are needed that do not have the defects inherent in warfarin and heparin.

Die Blutkoagulationskaskade ist eine Kettenreaktion, die eine limitierte Proteinhydrolyse involviert, welche durch die Aktivierung der extrinsischen Koagulationskaskade oder der intrinsischen Koagulationskaskade getriggert wird, und sobald die Kaskade aktiviert ist, Rückgrat Thrombophlebitis, verstärkt sich die Reaktion wie ein Avalanche.

The blood coagulation cascade is a chain reaction involving a limited protein hydrolysis, which is triggered by the activation of the Rückgrat Thrombophlebitis coagulation cascade or the intrinsic coagulation cascade, and once the cascade is activated, the reaction amplified as an avalanche. Drugs which inhibit thrombin directly, Rückgrat Thrombophlebitis, but are known as such, which increase the risk of bleeding.

Darüber hinaus weisen sie eine geringe Bioverfügbarkeit bei der oralen Verabreichung auf; In addition, they have low bioavailability in oral administration; deshalb wurde bisher kein Inhibitor von Rückgrat Thrombophlebitis, der oral verabreicht werden kann, auf dem Markt eingeführt, Rückgrat Thrombophlebitis.

FXa ist ein Schlüssel- Enzym, welches oberhalb von Thrombin Rückgrat Thrombophlebitis der Koagulationskaskade und auch am Punkt der Konvergenz zwischen der extrinsischen und der intrinsischen Koagualations- Kaskade lokalisiert ist. FXa is a key enzyme which is located above of thrombin in the coagulation cascade, and also at the point of convergence between the extrinsic and the intrinsic Koagualations- cascade.

From one molecule of FXa is known that it produces about molecules of thrombin per minute. Accordingly, a goal of Inhibi FXa potentially the coagulation cascade more efficiently than a thrombin inhibitor to inhibit Thrombosis Research, Vol 19, pp. Mebio vol 14, No.

Jedoch sind diese Verbindungen immer noch Rückgrat Thrombophlebitis Stadium der Entwicklung und keine wurde bis zu diesem Zeitpunkt kommerziell umgesetzt, Rückgrat Thrombophlebitis. However, these compounds are still in the stage of development and none have been implemented commercially until that time. These compounds also suffer from the fact that they have low bioavailability in oral administration, and there is a large free space for the improvement in the separation or the inhibitory effect on thrombin and trypsin by the inhibitory effect on the inhibitory effect on FXa.

Darüber hinaus besteht die Befürchtung, dass diese Verbindungen mit dem Absinken des Blutdrucks assoziiert sind, mit respiratorischer Insuffizienz und anderen Nebenwirkungen, welche durch die Amidinogruppe induziert werden.

In addition, there is a fear that these compounds are associated with the decrease in blood pressure, Rückgrat Thrombophlebitis, respiratory failure and other side effects, which are induced by the amidino group. The activity of this agent to inhibit the replication of the influenza virus, based on a FXa inhibitory action.

Diese Verbindungen wurden mit dem Ziel der Bereitstellung eines Inhibitors für FXa entwickelt, Rückgrat Thrombophlebitis, der effektiv in der oralen Absorption ist. These compounds have been developed with the aim of providing an Rückgrat Thrombophlebitis inhibitor, which is effective in oral absorption. Jedoch sind Inhibitoren von FXa von niederem Rückgrat Thrombophlebitis immer noch in der Entwicklungsphase und kein Wirkstoff von Inhibitoren von FXa mit niederem Molekulargewicht wurde bis jetzt kommerzialisiert.

However, inhibitors of FXa low molecular weight are still in the development phase and no active inhibitors of FXa low molecular weight has been commercialized so far. Bei der Entwicklung von pharmazeutischen Produkten Volksmedizin bei der Behandlung von Krampfadern der Beine die gewünschte pharmakologische Aktivität nicht die einzige Anforderung.

In the development of pharmaceutical products, the desired pharmacological activity is not the only requirement. A further requirement is that strict criteria are met with respect to various aspects, including absorption, distribution, metabolism and excretion, and the like. Beispielsweise wird von den Wirkstoffen verlangt, dass sie verschiedene Überprüfungen der Wirkstoffinteraktion, Rückgrat Thrombophlebitis, der Desensitivierung oder Toleranz, der Absorption vom Verdauungstrakt in der oralen Verabreichung, der Transferrate zum Dünndarm, der Absorptionsrate und des ersten Durchtritteffekts der Organbarriere, des Proteinbindens, der Induzierung Rückgrat Thrombophlebitis Wirkstoffmetabolisierenden Enzymen, des Exkretionspfades und der Ausscheidung aus dem Körper, der Verabreichungsverfahren Stelle, Art Rückgrat Thrombophlebitis Zweck der Verabreichung und dergleichen durchlaufen, und ein Wirkstoff, der alle diese Anforderungen erfüllt, wird selten entdeckt.

For example, is required of the active ingredients to various checks of drug interaction, the desensitization or tolerance, absorption from the digestive tract in oral administration, the transfer rate to the small intestine, the absorption rate and Rückgrat Thrombophlebitis first passage effect of organ barrier, protein binding, induction of drug metabolizing enzymesthe Exkretionspfades and excretion from the body, the method of Rückgrat Thrombophlebitis office, Rückgrat Thrombophlebitis, nature Rückgrat Thrombophlebitis purpose of administration and undergo the like, and an agent that meets all of these requirements is rarely discovered.

Die Antikoagulanzien erfüllen auch solche allgemeinen Herausforderungen der Wirkstoffentwicklung. The anticoagulants meet such general challenges of drug development. Rückgrat Thrombophlebitis Fall des Inhibitors von FXa ist die Umgehung des Problems der Nebeneffekte, die mit der oralen Verabreichung des Warfarins assoziiert sind, sowie das Risiko des Blutens, basierend auf der Inhibierung des Thrombins, wie sie im Falle von Heparin gefunden wird, dessen Verabreichung nur durch intravenöse Injektion realisiert wird, vonnöten, Rückgrat Thrombophlebitis.

In the case of the inhibitor of FXa is the circumvention of the problem of side effects associated with oral administration of the warfarin as well as risk of bleeding based on the inhibition of thrombin, as found in the case of heparin whose administration only by intravenous injection is realized, needed, Rückgrat Thrombophlebitis.

If the FXa inhibitor is constructed by molecular design method, the bonding state between the FXa and the inhibitor of FXa a high significance, Rückgrat Thrombophlebitis. In the three-dimensional structure of FXa, the active site of the FXa is formed in a pattern which is characteristic for a chymotrypsin-like serine protease.

The active site of the serine protease from a plurality of pockets called subsites, trained, and we know that substantially bind all the inhibitors which do not form covalent bond with the Ser rest of these bags. Man glaubt, dass unter diesen Taschen die S1- Tasche die am bedeutsamste Tasche in der Serin- Protease für die Bindung mit dem Rückgrat Thrombophlebitis oder der Entwicklung der Substratselektivität ist.

It is believed that under these pockets in the S1 pocket is the serine protease for the binding with the substrate or the development of the substrate Rückgrat Thrombophlebitis on significant pocket.

Von der S1- Stelle glaubt man auch, dass sie am Wichtigsten für Rückgrat Thrombophlebitis Serin- Protease-Inhibitor bei der Entwicklung der inhibitorischen Aktivität und der Enzymselektivität ist. Of the S1 site is also believed that it is most important for the serine protease inhibitor in the development of inhibitory activity Rückgrat Thrombophlebitis selectivity of the enzyme, Rückgrat Thrombophlebitis.

The rest, of which one generally thinks that he is most important for the substrate specificity in the S1 pocket is the residue corresponding to chymotrypsin no. However, this is also the case for the serine proteases, which are different from FXa, namely, in trypsin, Rückgrat Thrombophlebitis, thrombin, protein C, tissue plasminogen activator and the like, and such resemblance is one of the reasons of the difficulty in enzyme specificity for the inhibitor from FXa.

Die Substratspezifität des gesamten Enzyms wird durch strukturelle Unterschiede der Subsites bestimmt, wie z. The substrate specificity of the entire enzyme is determined by structural difference of the sub-sites, such as.

For example, the S3 pocket in addition to the structural difference of S1, and the designing of an inhibitor selective for FXa can be realized by using such structural differences be. With regard to the binding state between the FXa and the FXa inhibitor, there has been only reports of specific compounds DXa and FXa by röntgenstrahlkristallografische analysis. In DX- a ist die Amidinogruppe an die S1- Tasche des FXa gebunden und insbesondere sind Rückgrat Thrombophlebitis und die Amidinogruppe stark aneinander gebunden durch elektrostatische Wechselwirkung und Rückgrat Thrombophlebitis. In DXa amidino group is bound to the S1 pocket of FXa and in particular Asp and the amidino group are strongly bound Rückgrat Thrombophlebitis each other by electrostatic interaction and hydrogen bonding.

This is the way of the bond, which is commonly known in trypsin inhibitors and thrombin inhibitors. Jedoch sind DX- a und Rückgrat Thrombophlebitis a nicht hinreichend in ihrer Effizienz bei ihrer oralen Verabreichung und es besteht auch die Befürchtung von Nebeneffekten, welche durch die Amidinogruppe und die Guanidinogruppe induziert werden. However, DXa and a FX are not sufficiently in their efficiency in their oral administration and there is also a fear of side effects, which are induced by the amidino Rückgrat Thrombophlebitis and the guanidino group.

Seitdem wurde für die Inhibitoren von FXa, Rückgrat Thrombophlebitis, welche anderen Strukturen aufweisen, noch nicht einmal herausgefunden, ob solche röntgenstrahlkristallografischen Rückgrat Thrombophlebitis möglich Krampfadern mit Rötung, und auch der Bindungszustand mit dem FXa wurde nicht vollkommen aufgeklärt.

Since then, the inhibitors of FXa, which have different structures, not even figured out whether such röntgenstrahlkristallografischen analyzes are possible, and also the binding state with the FXa was not completely elucidated. Dementsprechend gab es keinen Hinweis — trotz der Erkenntnis der Bedeutsamkeit der Amidinogruppe und der Guanidinogruppe — auf welche Art von Struktur Rückgrat Thrombophlebitis der Bemühung der Suche oder Entwicklung eines Inhibitors für FXa eines unterschiedlichen Typus fokussiert werden sollte, in welchem solche Defekte verbessert werden, da kein Clue aus den Informationen hinsichtlich der Interaktion, Rückgrat Thrombophlebitis, basierend auf den Kristallstrukturdaten eines solchen Komplexes des FXa mit bekannten inhibitorischen Verbindungen von FXa bereitgestellt wurde, und auf den strukturellen Clue wurde bislang vergebens Rückgrat Thrombophlebitis. Accordingly, Rückgrat Thrombophlebitis, there was no evidence - despite the recognition of the importance of the amidino group and the guanidino - what kind of structure in an attempt to find or develop an inhibitor of FXa a different type should be focused in which such defects improved since no Clue from the information relating to the interaction was provided based on the crystal structure data of such a complex of the FXa inhibitory compounds with known FXa, and on the structural Clue has so far been waiting in vain.

Offenbarung der Erfindung Disclosure of the Invention. Im Hinblick auf eine solche Situation besteht ein Bedürfnis für einen antikoagulierenden Wirkstoff, der hohe Sicherheit und exzellente Effektivität demonstriert und der einfach zu verwenden ist. In view of such a situation there is a need for an anticoagulant agent, the high security and Rückgrat Thrombophlebitis effectiveness demonstrated and is easy to use.

To be more specific, there is a high need for an anticoagulant for humans and other animals orally administrable, and can be particularly readily used in clinical practice, Rückgrat Thrombophlebitis, and which has realized at least one of avoidance of interaction with other active ingredients, as well as reduced side effects which including diminishing risk of bleeding, improved dose response, Rückgrat Thrombophlebitis the like.

Parameter im molekularen Design, welche in der Entwicklung eines Inhibitors mit Hilfe von computergestützten Wirkstoffdesign verwendet werden kannder in der Entwicklung von Wirkstoffen des Typus verschieden von DX- a und dergleichen verwendet werden kann, der den gleichen Bindungstyp wie der Inhibitor von Trypsin und der Inhibitor von Thrombin aufweist, Rückgrat Thrombophlebitis, und welcher bedeutsam im Assoziations- Zustand zwischen dem FXa Rückgrat Thrombophlebitis dem Inhibitor von FXa ist, um einen bedeutsamen Hinweis zu liefern.

Moreover, in the search and development of an inhibitor of FXa is a strong demand for a proposal of a Pharmakophores pharmacophore: Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um die Probleme, wie oben beschrieben, zu lösen und um Rückgrat Thrombophlebitis Verbindung bereitzustellen, welche exzellente inhibitorische Wirkung für FXa aufweist, und haben herausgefunden, dass die Verbindung der Formel I mit einem Spiro- Skelett merklich exzellente FXa- inhibitorische Wirkung zeigt.

The present inventors have conducted intensive studies to solve the problems as described above, and to solve a compound to provide, which has excellent inhibitory effect on FXa, Rückgrat Thrombophlebitis, and found that the compound of formula I having a Rückgrat Thrombophlebitis skeletal noticeably excellent FXa inhibitory action shows, Rückgrat Thrombophlebitis.


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